Моноклональные тела что это такое

Антителами (иммуноглобулинами) называют белки Y-формы. Они принимают участие в выявлении и выведении из организма чужеродных компонентов (антигенов). Выработка антител осуществляется иммунной системой в ответ на проникновение антигена. Каждый иммуноглобулин способен распознать и связаться с чужеродным специфическим элементом.

В связи с тем, что антитела циркулируют по кровеносной системе, им доступен каждый участок организма. Связывание иммуноглобулина с антигеном может предотвратить развитие процессов, способствующих заболеванию, или привести к уничтожению инородного элемента.

Иммунная реакция организма на любой, даже самый простой, чужеродный компонент называется поликлональной. Другими словами, иммунная система продуцирует (вырабатывает) множество иммуноглобулинов для борьбы с разными антигенами.

Моноклональные антитела являются клетками-клонами. Для каждой такой клеточки целью (мишенью) является определенный антиген, для выявления и связывания с которым в иммунной системе был выработан специфический иммуноглобулин, являющийся клеткой-предшественницей.

В терапии используются синтезированные в лаборатории, а не в иммунной системе, моноклональные тела. При их попадании в организм запускается процесс активации других компонентов защитной системы для уничтожения специфических антигенов. Так, например, внедряются в организм моноклональные антитела для лечения рака.

Первые клетки-клоны, которые были синтезированы в условиях лабораторий, состояли полностью из белков мыши. Это провоцировало достаточно серьезную проблему. Дело в том, что эти "мышиные" моноклональные антитела иммунная система человека воспринимала, как антигены – чужеродные элементы, и поэтому вырабатывала реакцию против них. Это не просто означало развитие иммунного ответа. Защитная система в организме начинала уничтожать моноклональные антитела еще до того, как они могли бы принести ему пользу.

По прошествии времени некоторые части в белках мышиных клеток начали заменяться человеческими белковыми компонентами, получившими название "химерические". В связи с увеличением доли элементов иммуноглобулинов человека они (синтезированные) получили название "гуманизированные моноклональные антитела".

Препараты, содержащие эти компоненты, относят к средствам целевой терапии. Другими словами, лекарства призваны воздействовать непосредственно на клетки, провоцирующие развитие патологических процессов. Это зачастую является более эффективным методом, нежели традиционные терапевтические схемы. Кроме того, многие привычные лекарства, предназначенные для лечения, например, рассеянного склероза, рака, ревматоидного артрита и прочих патологий, являются токсичными и имеют ограничения по суммарным дозировкам, допустимым для введения пациенту.

Среди наиболее популярных медикаментов моноклональных антител следует отметить такие средства, как "Мабтера", "Ритуксан" (применяются при неходжкинской лимфоме), "Герцептин" (применяется при раке молочной железы).

На технологию синтезирования моноклональных антител медицина возлагает большие надежды. Однако здесь имеются некоторые ограничения. Так, синтезированные иммуноглобулины являются слишком крупными молекулами. Это не позволяет проникать им глубоко в ткани или внутрь клетки. Они не предназначены для перорального (внутрь) применения. Кроме того, для достижения необходимого эффекта концентрация этих антител должна превышать в пять-десять тысяч раз концентрацию антигенов-мишеней. Выработка синтезированных иммуноглобулинов осуществляется только на клеточных культурах, что, в свою очередь, делает их производство достаточно дорогим.

Терапия моноклональными антителами – панацея или паллиатив?
А.А.Иванов, И.П.Белецкий
НИИ молекулярной медицины ГОУВПО
Первый МГМУ им. И.М.Сеченова
Журнал «Ремедиум» № 3-2011

В последние годы благодаря достижениям в области молекулярной и клеточной биологии удалось расшифровать многие механизмы патогенеза различных заболеваний, включая онкологические и аутоиммунные. В частности, удалось определить признаки злокачественного фенотипа: чувствительность в отношении ростовых сигналов, толерантность к рост-игибиторным сигналам, защита от программированной клеточной смерти (апоптоза), неограниченность репликативного потенциала, ангиогенез, тканевая инвазия и метастазирование. Появление этих данных явилось стимулом для поиска принципиально новых методов терапии, точечно, прицельно воздействующих на ключевые звенья патогенетической цепи патологического процесса, получивших в связи с этим общее название «таргетная терапия».

Использование моноклональных антител в качестве терапевтических агентов явилось для медицины стратегическим этапом в смене концепции лечения – от неспецифической к специфической (таргетной) терапии. Разработка моноклональных антител направлена на идентификацию и взаимодействие получаемых агентов со специфическими клеточными мишенями или сигнальными путями, что в итоге должно приводить к клеточной смерти с помощью различных механизмов. Моноклональные антитела, в отличие от традиционных препаратов, высокоспецифичны к определенным мишеням. На сегодняшний день они наиболее активно используются в онкогематологии и лечении солидных опухолей и аутоиммунных заболеваний. Ранее основное внимание уделялось цитолитическому действию моноклональных антител путем стимуляции иммунного ответа. В последнее время основное внимание сосредоточено на ключевых мишенях, участвующих в регуляции роста опухолевых клеток и направленной доставке цитотоксических агентов. В настоящее время показано, что используемые терапевтические антитела помимо прямого действия выполняют иммуноопосредованные эффекторные функции, включая антителозависимую и комплемент-зависимую цитотоксичность.

Таким образом, моноклональные антитела могут способствовать активации опухолеспецифического иммунного ответа.

Производство моноклональных антител является наиболее быстро развивающимся сегментом фармацевтической индустрии, составляющим третью часть всех биотехнологических продуктов. В 2007 г. терапевтические моноклональные антитела, основная часть которых направлена на терапию онкологических и аутоиммунных заболеваний, принесли биотехнологическим компаниям США больше 26 млрд. долл. В этот же год около 50 биотехнологических компаний начали клинические испытания своих противораковых моноклональных антител в медицинских центрах по всему миру [1].

В настоящее время FDA одобрен к применению целый ряд препаратов, содержащих моноклональные антитела (табл. 1). Фармацевтические компании активно проводят клинические испытания с целью расширения показаний по применению разрешенных препаратов.

Моноклональные антитела, разрешенные FDA

Антитело Фирменное наименование Дата утверждения Тип Мишень Область применения Abciximab ReoPro 1994 химерное Рецептор гликопротеида IIb/IIIa Острый коронарный синдром Adalimumab Humira 2002 humanized Фактор некроза опухоли-a Воспалительные заболевания (главным образом, аутоиммунные) Alemtuzumab Campath 2001 humanized CD52 Хронический лимфоцитарный лейкоз Basiliximab Simulect 1998 химерное Рецепторы IL-2 a Отторжение трансплантата Bevacizumab Avastin 2004 humanized Фактор роста эндотелия сосудов Колоректальный рак Cetuximab Erbitux 2004 химерное Рецептор эпидермального фактора роста Колоректальный рак Daclizumab Zenapax 1997 humanized Рецепторы IL-2 a Отторжение трансплантата Eculizumab Soliris 2007 humanized Система комплемента C5 Воспалительные заболевания, включая параксизмальную гемоглобинурию Efalizumab Raptiva 2002 humanized Адгезивный рецептор CD11a Воспалительные заболевания (псориаз) Ibritumomab tiuxetan Zevalin 2002 мышиное CD20 Неходжкинская лимфома (с ibrium-90 или indium-111) Infliximab Remicade 1998 химерное Фактор некроза опухоли-a Воспалительные заболевания (главным образом, аутоиммунные) Muromonab-CD3 Orthoclone OKT3 1986 мышиное РецепторыCD3 Отторжение трансплантата Natalizumab Tysabri 2006 humanized Адгезивный рецептор VLA4 Иммуно-воспалительные заболевания (главным образом, аутоиммунные, и первую очередь, рассеянный склероз) Omalizumab Xolair 2004 humanized Иммуноглобулин Е (IgE) Иммуно-воспалительные заболевания (главным образом астма) Palivizumab Synagis 1998 humanized Эпитоп протеина f RSV Вирусная инфекция (респираторный синцитиальный вирус (RSV) Panitumumab Vectibix 2006 humanized Рецептор эпидермального фактора роста Колоректальный рак Ranibizumab Lucentis 2006 humanized Фактор роста эндотелия сосудов Макулярная дистрофия Ozogamicin Gemtuzumab Mylotarg 2000 humanized CD33 Острый миелолейкоз Rituximab Rituxan, Mabthera 1997 химерное CD20 Неходжкинская лимфома Tositumomab Bexxar 2003 мышиное CD20 Неходжкинская лимфома Trastuzumab Herceptin 1998 humanized Рецептор эпидермального фактора роста

Рак молочной железы

По итогам 2010 г. два моноклональных антитела – Rituxan/MabThera и Remicade – вошли в Toп-5 блокбастеров среди биотехнологических препаратов. В 2015 г. все существующие на рынке препараты (60 млрд. долл. ежегодных продаж) утратят патентную защиту, и, по мнению компании Sandoz (лидера среди генерических компаний в области препаратов класса biosimilar), рынок продаж подобных биотехнологических препаратов увеличится с 250 млн. в 2010 до 20 млрд. долл. к 2020 г. [2].

Однако если при применении Rituximab (Rituxan/MabThera) для лечения В-клеточных неоплазий подтверждена не только эффективность, но и безопасность, то мета-анализ использования ингибиторов цитокинов и ростовых факторов (в качестве ключевых мишеней) дает не столь позитивную картину.

В 2010 г. FDA получены сведения о 30 случаях развитии раковых заболеваний у детей, принимавших ингибиторы фактора некроза альфа (TNFalfa) – Humira и Remicade. Примерно в половине всех случаев обнаружены лимфомы, включая ходжкинскую и неходжкинскую. В других случаях сообщалось о развитии лейкемий, меланомы и солидных опухолей.

Еще в 2004 г. было опубликовано первое письмо с информацией, что в нескольких случаях прием Remicad сопровождался развитием у пациентов лимфом. В мае 2006 г. в журнале Американской медицинской ассоциации (JAMA) опубликованы данные, что Remicade усиливает риск развития рака в 3 раза. В июне 2008 г. FDA опубликовало сообщение о возможной связи развития лимфом и других видов опухолей у детей и подростков при приеме Remicade. В августе 2009 г. это предупреждение было включено в инструкцию по применению препарата (black box). Помимо этого в инструкцию по применению TNF-блокирующих препаратов добавлена информация о высоком риске развития туберкулеза на фоне значительного снижения иммунитета.

Недавно проведенные исследования установили увеличение риска смертельного исхода у онкологических больных при приеме блокатора фактора роста эндотелия (VEGF) – Avastin (2,5%) по сравнению с использованием только химиотерапии (1,7%). Исследование было опубликовано в журнале Американской медицинской ассоциации (JAMA) в феврале 2011 г. Результаты мета-анализа, опубликованные в январском номере Journal of Clinical Oncology (2011), показали, что прием Avastin увеличивает риск остановки сердца, причем независимо от принятой дозы. Смертельные случаи сопровождались обширными геморрагиями (23,5%), нейтропенией (12,2%), перфорациями желудочно-кишечного тракта (7,1%). В декабре 2010 г. FDA оценило потенциальные риски Avastin и запретило его использование для лечения рака молочной железы. Avastin (bevacizumab) был разрешен FDA в 2004 г. для лечения немелкоклеточного рака легких и колоректального рака в комбинации с химиотерапией. Объем продаж в 2009 г. составил 6 млрд. долл.

Genentech, производитель препарата против псориаза Раптива (эфализумаб), объявил о начале добровольного изъятия продукта с фармацевтического рынка США. Препарат Раптива был разрешен к применению FDA в 2003 г. Он относится к группе селективных иммунодепрессантов, был рекомендован для лечения взрослых с хроническим очаговым псориазом средней степени тяжести. В октябре 2008 г. FDA обновило принятую им инструкцию по применению препарата, внеся предупреждение о риске жизнеугрожающих инфекций, включая прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ). Несмотря на внесенные дополнения в инструкцию, FDA получило еще четыре сообщения о развитии ПМЛ у пациентов, применяющих Раптиву. В трех сообщениях содержались сведения о летальном исходе.

После получения этих сообщений, в феврале 2009 г. FDA опубликовало письмо-предупреждение, информирующее о риске развития ПМЛ у пациентов, принимающих Раптиву, а в марте 2009 г. включило соответствующую информацию в инструкцию по применению препарата.

С июня 2009 г. препарат Раптива не продается на территории США. FDA не рекомендует врачам начинать лечение препаратом новых пациентов. В настоящее время решение фирмы-производителя об изъятии Раптивы с фармрынка было связано с подтверждением потенциального риска развития ПМЛ.

Tysabri (natalizumab) – блокатор адгезивного рецептора VLA-4 (alfa4beta1-integrin) предотвращает адгезию иммуновоспалительных клеток и их миграцию через гематоэнцефалический барьер и стенку кишечного тракта. Используется при лечении рассеянного склероза и болезни Крона. Объем продаж – около 1 млрд. долл. в год. В 2005 г. появились сообщения о развитии ПМЛ. В июле 2006 года предупреждение включено в инструкцию по применению препарата. В январе 2010 г. выявлен 31 случай ПМЛ. FDA не запретило использование препарата, поскольку его клинический эффект превышает риски. В Европейском союзе препарат разрешен только для лечения рассеянного склероза в виде монотерапии.

Развитие подобных осложнений вполне прогнозируемо. Клетки иммунной системы и другие соматические клетки взаимодействуют между собой с помощью широкого спектра медиаторов, в частности цитокинов и ростовых факторов. Это взаимодействие носит характер каскадных реакций и регуляции по типу обратной связи. Развитие патологического процесса нарушает тонкий баланс, вызывая дисрегуляцию межклеточных взаимодействий, которое проявляется в виде иммуновоспалительных и аутоиммунных процессов, опухолевого роста и т.д.

На примере известных механизмов действия фактора некроза опухоли-альфа (TNFalfa) мы попытались сформулировать требования, предъявляемые к терапевтическим средствам, блокирующим TNF, и оценить соответствие анти-TNF терапевтических антител (ТАТ) этим требованиям.

TNFalfa, впервые описанный по его противоопухолевой активности в условиях in vivo и in vitro, рассматривается как ключевое звено в процессах воспаления и гомеостаза иммунной системы, а также пролиферации и дифференцировки различных типов клеток (Guicciardi ME, Gores GJ., 2009). TNF синтезируется в виде мембраносвязанного белка (мTNF) различными/многими типами клеток, в т.ч. макрофагами, моноцитами, лимфоцитами, кератиноцитами, фибробластами и др. Под действием TNF-конвертирующего фермента (TACE) мTNF расщепляется с высвобождением растворимой формы (рTNF). И мTNF, и рTNF способны связываться со специфическими рецепторами TNF-R1 и TNF-R2. Клеточные эффекты, вызываемые TNF, обусловлены тремя видами взаимодействий.

Наиболее подробно исследован первый, заключающийся во взаимодействии TNF и трансмембранного рецептора TNF-R1 (p55). Не вдаваясь в особенности структурно-функциональных свойств взаимодействующих молекул, отметим, что связывание TNF с рецептором TNF-R1 вызывает активацию последнего. В зависимости от типа и состояния клеток, а также микроокружения активация TNF-R1 приводит к реализации одного из возможных сигнальных путей (рис. 1).

Рисунок 1. Схема TNF-зависимых сигнальных путей. TNF-RI и TNF-RII –рецепторы TNF, AP – адапторные белки

В случае цитотоксической сигнализации показано, что физическая ассоциация TNF-R1 с адапторными белками TRADD/FADD запускает т.н. каспазный каскад (активацию протеолитических ферментов), что в подавляющем большинстве случаев завершается деградацией разнообразных внутриклеточных мишеней, включая ядерную ДНК, и гибелью клеток. Взаимодействие TNF-R1 с другими адапторными белками (TRAF2, RIP, NIK, FAN и др.) может стимулировать активацию разнообразных внутриклеточных белков, в частности, транскрипционного фактора NF-ĸB, киназы JNK, каспаз, сфингомиелиназ и др. На клеточном уровне активация TNF-R1 может вызывать гибель, пролиферацию и дифференцировку клеток. Кроме того, установлено, что активация TNF-R1 влияет на такие морфогенетические признаки, как подвижность и форма клеток, межклеточные контакты.

Взаимодействие TNF и трансмебранного TNF-R2 (p75) является еще одним видом проявления клеточных эффектов TNF (рис. 1). Считается, что в отличие от TNF-R1, способного активироваться при связывании как мTNF, так и рTNF, TNF-R2 активируется прежде всего мTNF. Соответственно, образование комплекса рTNF-TNF-R2 рассматривается как способ увеличения локальной концентрации рTNF на клеточной мембране для последующей передачи его на TNF-R1 («ligand-passing») и/или как средство частичного/конкурентного блокирования взаимодействия мTNF и TNF-R2. Как и в случае TNF-R1, активированный TNF-R2 способен образовывать ассоциаты с различными адапторными белками (TRAF1, TRAF2, RIP, FADD) и таким образом инициировать активацию тех или иных сигнальных путей, вызывая гибель или пролиферацию клеток.

Третий вид взаимодействия TNF – «обратная сигнализация», т.н. «reverse signaling» (Watts et al., 1999; Kirchner et al., 2004). В этом случае мембрано-связанный TNF выступает в качестве рецептора – молекулы, воспринимающей и проводящей сигнал, а рецепторы TNF-R1 и TNF-R2 (растворимые или трансмембранные) служат лигандом – сигнальной молекулой. Было показано, что стимуляция мTNF на Т-лимфоцитах может приводить к увеличению экспрессии alfa-интерферона, интерлейкина-4 (IL4), интерлейкина-2 (IL2) и молекул адгезии, таких как Е-селектин. Обнаружено, что мTNF-опосредованная «обратная сигнализация» вызывает снижение пролиферативного потенциала Th2 клеток и увеличение цитотоксичности CD8+ T-клеток. В настоящее время пути передачи «обратного» сигнала, запускаемого активированным мTNF, остаются неисследованными. Из немногочисленных работ на эту тему известно, что во внутриклеточной части мTNF существует сайт фосфорилирования для казеинкиназы I. После активации мTNF растворимым TNF-рецептором данный сайт дефосфорилируется неизвестной серин-треониновой фосфатазой. Показано также, что «обратная сигнализация», опосредованная мTNF, может быть индуцирована увеличением концентрации внутриклеточного кальция. Кроме этого, анализ аминокислотной последовательности внутриклеточного домена мTNF выявил возможный сигнал ядерной локализации. С помощью электронной микроскопии были получены данные о том, что продукт протеолиза мTNF, состоящий из внутриклеточного и трансмембранного доменов, обнаруживается в транспортных везикулах и ядре. Как показали дальнейшие исследования, присутствие данного пептида может влиять на экспрессию интерлейкина-1 (IL1).

Общая картина клеточных эффектов TNF усложняется еще и давно известным фактом, что лимфотоксин-alfa (LTalfa), другой цитокин семейства TNF, способен взаимодействовать с рецепторами фактора некроза опухолей. Таким образом, TNF может влиять на функционирование еще одного цитокина, регулируя его связывание и активацию.

Физиологические проявления активности TNF чрезвычайно широки. Здесь мы приведем лишь некоторые примеры действия TNF. Активация медиаторов воспаления, играющих критическую роль во многих патологических состояниях, является важнейшей функцией TNF. Наиболее изученные патологии, при которых TNF играет провоспалительную роль – это инфекции, аутоиммунные заболевания, хроническая сердечная недостаточность, диабет 2 типа, гепатотоксичность, моногенные аутовоспалительные заболевания, воспалительные заболевания кишечника, ожирение, персистирующий болевой синдром. В этих случаях TNF активирует транскрипционный фактор NF-ĸB, который, в свою очередь, стимулирует экспрессию целого спектра воспалительных цитокинов. Также известны функции, не связанные с воспалительными сигнальными путями, активное участие в которых принимает TNF. Это, прежде всего, TNF-зависимая гибель клеток по типу апоптоза, например элиминация аутореактивных Т-клеток или трансформированных клеток. Таким образом, TNF-зависимый апоптоз играет важную роль в поддержании клеточного, в т.ч. иммунного гомеостаза. TNF может принимать участие в созревании дендритных клеток и выступать в качестве ростового фактора В-клеток. Он индуцирует экспрессию тканевых прокоагулянтных факторов, уменьшает экспрессию тромбомодулина, усиливает секрецию ингибитора активатора плазминогена-1 и синтез простациклина (PGI2), индуцирует экспрессию ELAM-1, ICAM-1, GМ-CSF. Индуцированные TNFalfa морфологические изменения сопровождаются потерей фибронектина в базальной мембране (Chandler S., Miller K.M., Clements J.M. et al., 1997). Кроме того, TNF участвует в регуляции сна, чувствительности к болевым ощущениям.

Итак, TNF, являясь плейотропным цитокином, представляет собой чрезвычайно сложную мишень с точки зрения какой-либо терапии. Выбирая TNF в качестве мишени, соответствующая терапия, кроме традиционных требований к специфическому действию и безопасности, должна предусматривать: адресную доставку; селективность блокирования рTNF или мTNF; вероятность запуска блокируемых сигнальных путей альтернативными способами, в простейшем случае – лимфотоксином-альфа.

В случае же системного блокирования TNF, как это делается в настоящее время, например, при терапии аутоиммунных заболеваний, следует ожидать резкого снижения концентрации растворимого TNF в крови пациента и блокирование трансмембранной формы цитокина. Провоспалительные эффекты TNF временно будут подавлены, будет также блокирована TNF-зависимая гиперплазия синовиоцитов, если таковая имеется, например при ревматоидном артрите. Вместе с тем ингибирование воспалительных процессов на уровне ТNF оставляет организм практически с «выключенной» иммунной системой со всеми вытекающими последствиями, к тому же хорошо известными; подавление TNF-зависимого апоптоза увеличивает вероятность сохранения и размножения трансформированных клеток и т.д., заканчивая увеличением веса пациента и перманентной сонливостью.

Таким образом, применяемая терапия на основе анти-TNF ТАТ абсолютно не соответствует предъявляемым критериям (см. выше). Блокируя одно из «ключевых» звеньев патологического процесса, желаемый эффект достигается в лучшем случае временно, поскольку включаются вспомогательные «неключевые» факторы, причем на фоне серьезных нежелательных реакций. Поэтому терапия моноклональными антителами, несмотря на ее коммерческую привлекательность, на наш взгляд, не является перспективным направлением при длительном лечении. Очевидно, это понимают и разработчики новых ЛС.

Современные протоколы уже основаны на комбинированном подходе к лечению, включая вакцины, химиотерапию, моноклональные антитела. В основе такого подхода лежит предполагаемый терапевтический синергизм. Кроме того, рассматривается возможность применения рекомбинантных пептидных лигандов, конъюгированных с проникающими внутрь клетки цитотоксинами, низкомолекулярных ингибиторов, способных воздействовать на внутриклеточный домен рецепторов и прерывать процесс сигнальной трансдукции, малых РНК (iPNA). Идентификация стволовых клеток в различных видах опухолей открывает новые мишени, ответственные за их прогрессирование и метастазирование.
Таким образом, только комплексный подход, учитывающий разные патогенетические звенья и разные классы препаратов, способен обеспечить необходимый эффект с минимальным риском для пациента.

Насколько эффективны препараты на основе MAB при лечении широкого спектра онкологических заболеваний? Или их использование приносит пользу только при некоторых видах рака?

Моноклональные антитела (МАВ) нацелены на определённые молекулы. Поэтому они так эффективны в таргетной (или «молекулярно-прицельной») терапии, когда мы действуем на определённую молекулу, от которой зависит развитие болезни. Например, в медицине давно используется «Герцептин» – противоопухолевый препарат на основе моноклональнх антител. Эти антитела блокируют рецептор на поверхности клеток молочной железы таким образом, чтобы рецепторы не передавали внутрь клетки сигнал к делению. То есть моноклональные антитела останавливают рост опухоли при конкретных заболеваниях. Само по себе антитело не является универсальным, его разрабатывают под конкретную молекулу определенного онкологического заболевания. Поэтому говорить о широком спектре онкозаболеваний не совсем корректно – для каждого МАВ есть своя болезнь. Другое дело, что до сих пор механизмы некоторых онкозаболеваний остаются мало изученными, и непонятно, какую в их случае нужно выбирать цель для таргетного препарата.

При обычной терапии, когда опухоль стараются убить какими-то токсичными молекулами, часто возникает проблема лекарственной устойчивости – раковые клетки становятся нечувствительны к лекарству. С другой стороны, обычная химиотерапия печально знаменита сильными побочными эффектами. А в случае терапии моноклональными антителами – может ли у раковых клеток появиться к ним устойчивость? И существуют ли побочные действия применения МАБов?

Таргетная терапия действует не так, как химиотерапия, здесь об устойчивости не приходится говорить. Если механизм изучен, если мы знаем ключевую молекулу, ответственную за безудержное деление клетки, то мы можем разработать эффективное таргетное средство – моноклональное антитело. Раковая клетка не может уйти от его действия. Эффективные таргетные препараты остаются эффективными, вспомнить хотя бы тот же «Герцептин». Что до побочных эффектов при использовании препаратов на основе моноклональных антител, то они могут проявляться – но не настолько серьезные, как при лечении другими химическими препаратами. Причина в том, что молекулы, на которые действует препарат, нужны для нормальных клеточных функций и в других органах. Поэтому некоторые MAB, например, те, которые используют для подавления роста кровеносных сосудов в опухоли, также подавляет рост сосудов и в здоровых органах.

Каковы последние достижения в разработке MAB?

Последнюю Нобелевскую премию как раз вручили за разработку антител, которые нацелены на так называемые чек-пойнты – молекулы, регулирующие иммунную реакцию. Антитела против чек-пойнтов делают раковые клетки видимыми для иммунитета и стимулируют иммунный ответ организма. (Подробно о противораковой терапии, нацеленной на иммунные чек-пойнты, можно прочесть в наших материалах на сайте и в ноябрьском номере журнала – прим. ред.)

Связана ли эффективность разных типов антител с конкретным видом рака? И может ли быть так, что один и тот же вид рака реагирует на антитела у одного больного и не реагирует у другого?

Каждый конкретный тип MAB разрабатывают под определенный вид рака с определенным механизмом развития. Универсальных антител здесь просто не существует, поэтому и эффективность может быть разной. Индивидуальное восприятие больного тоже играет очень важную роль. Все механизмы индивидуальны и работают по-разному.

Есть ли какие-то виды опухолей, которые упорно не хотят поддаваться лечению с помощью MAB, и почему? И наоборот – какие лечатся исключительно хорошо?

Хорошо исследовано влияние «Герцептина» на HER2-зависимый рак молочной железы. HER2 – это рецептор, который служит «антенной» для белка под названием эпидермальный фактор роста, который стимулирует деление клеток. У HER2-зависимого рака HER2-рецепторов очень много, и именно они виноваты в том, что опухоль разрастается. Другие виды терапии в случае такого рака малоэффективны, а вот моноклональные антитела действуют очень хорошо.

Однако зачастую механизм возникновения рака неизвестен, непонятно, какова ключевая молекула и, следовательно, какова цель для разработки таргетной терапии. Можно сказать, что опухоли, которые не поддаются лечению это те, о которых мы ещё мало знаем. В таких случаях предстоит ещё многое исследовать, чтобы разработать такие препараты, которые действовали бы на организм без побочных действий.

С какими другими видами противораковой терапии комбинируют MAB?

Например, моноклональные антитела против иммунного чек-пойнта PD1 комбинируют с иммунотерапией CAR-T (в которой используются Т-клетки, перепрограммированные на поиск раковых клеток), причем комбинируют достаточно успешно. В СМИ не так давно был описан случай: при лечении женщины, больной раком молочной железы четвертой стадии, использовали такой вариант комбинированной терапии, и у больной без операционного вмешательства сами по себе стали уходить и опухоль, и метастазы.

Читайте также:

Нобелевская премия по физиологии и медицине – 2018: иммунное оружие против рака

Медицинского «нобеля» дали за один из самых новых и самых эффективных иммунотерапевтических методов лечения рака.

Все материалы сайта принадлежат редакции
журнала «Наука и жизнь»

Портал функционирует при финансовой поддержке Федерального агентства по печати и массовым коммуникациям.

Поддержка и развитие сайта – KTC Digital Production